Genética y Causas
El SHCC es una enfermedad genética producida por mutaciones en el gen PHOX2B,
Para entender la genética seguidamente se explican diversos conceptos básicos.
Sobre Genes, Cromosomas y Proteínas.
– Un gen es la parte de la célula donde se está “escrita”, como si de letras se tratara, toda la información que establece las características de la persona (el color de los ojos, del pelo, el sexo…).
– Los genes se transmiten de padres a hijos.
– Los genes están compuestos de cadenas de ADN -acido desoxirribonucleico- dispuestos en estructura de doble hélice; su información codificada determina la síntesis (la formación) de las proteínas.
– Las proteínas están compuestas por largas cadenas de aminoácidos y son las moléculas que realizan todas las funciones del organismo y determinan las características de la persona; son los operarios.
– Los genes ordenan cómo han de ser las proteínas.
– Por ejemplo, una proteína muy conocida es la hemoglobina, contenida en los glóbulos rojos, cuya función es transportar el oxígeno en la sangre, desde los pulmones hasta todos los rincones del cuerpo. La estructura de la hemoglobina está codificada en un determinado gen.
Cromosomas
– Los genes están agrupados en unas estructuras denominadas cromosomas.
– Vistos al microscopio los cromosomas tienen forma de X o de V.
– Cada persona en cada una de sus células tiene 46 cromosomas, que forman 23 parejas porque son iguales dos a dos, ya que un cromosoma del par lo recibe del padre y el otro igual lo recibe de la madre.
– Cada par de cromosomas se nombra con un número:
- del 1 al 22 se llaman cromosomas somáticos o autosomas;
- el número 23 corresponde a la pareja de cromosomas sexuales, que son iguales en las mujeres (X,X) y diferentes (X, Y) en los varones.
- Los genes situados en los cromosomas somáticos dan lugar a la herencia autosómica.
- Los genes situados en el cromosoma sexual constituyen la herencia ligada al sexo.
Genotipo y fenotipo
– Se denomina genotipo a los genes que porta una persona. Para conocerlo es preciso hacer un estudio genético.
– Se denomina fenotipo a las manifestaciones clínicas de la persona (si está sana o enferma, tipos de síntomas que presenta, rasgos físicos…)
Estructura en doble hélice de un gen que al comprimirse va formando el cromosoma
Cromosomas humanos. 23 parejas, todas iguales, excepto los cromosomas sexuales (X,Y). Los cromosomas humanos contienen 25.000 genes.
Molécula de Hemoglobina. Proteína formada por 574 aminoácidos, dispuestos en 4 cadenas, enrolladas como una pelota, que adquieren esta estructura globular, para crear bolsillos (en rojo) donde transportan el oxígeno.
Mutación.
– Parte de la información que tienen los genes se puede modificar (cambiar, perder, duplicar). Este cambio se denomina mutación.
Tipos de mutaciones (Figura)
– Delección: pérdida de material genético
– Duplicación: repetición
– Traslocación: cambio de lugar
– Inversión: cambio de sentido
– Inserción: se añade material genético
– A veces el cambio consiste en tener un cromosoma de más, como ocurre en el Síndrome de Down, donde hay tres cromosomas 21, en vez de dos.
Mutación en homocigosis y en heterocigosis
– La mutación causante de una determinada enfermedad puede aparecer en uno o en ambos cromosomas del par. Cuando aparece en un cromosoma se denomina mutación en heterozigosis; cuando aparece en los dos se llama mutación en homocigosis.
Herencia dominante y recesiva
– Se denomina herencia dominante cuando la enfermedad se manifiesta teniendo un solo cromosoma del par afectado.
– Se denomina herencia recesiva cuando es necesario que ambos cromosomas del par (el proveniente del padre y de la madre) estén afectados para que se manifieste la enfermedad. En este caso, si sólo un cromosoma tuviera la mutación, la persona no va a sufrir la enfermedad (o va a tener síntomas leves), pero va a ser portador de la misma, es decir se la puede transmitir a sus hijos.
Consecuencias de la mutación.
-Un cambio en un gen (por mínimo que sea) implica una alteración de la proteína codificada, que la hace funcionar mal, lo que provoca la enfermedad.
– Siguiendo el ejemplo de la hemoglobina, existe una enfermedad, la anemia de células falciformes, que se origina por el cambio de un solo aminoácido de esta proteína; esto hace que las cadenas se enrollen de otra forma, lo que produce una alteración en la forma de los glóbulos rojos, que los hace deficientes para el transporte de oxígeno. El cambio de este aminoácido se produce porque hay una minima mutación (como si dijéramos, cambia una sola letra) en el gen que codifica la hemoglobina.
-Origen de la mutación.
1. Heredada de los progenitores (ya que los padres son portadores o enfermos)
2. Originada justo en el proceso de la fecundación; en este caso se denomina mutación de novo, y los padres no son portadores.
Causas de una mutación.
– espontánea: producidas por azar, debido a errores durante el proceso de replicación (multiplicación) del ADN.
– inducidas: surgen por la exposición a un mutágeno químico, biológico (virus) o a las radiaciones (rayos X, rayos UVA),
El GEN PHOX2B
– Cromosoma 4
Gen PHOX2B (Figura tomada de American Thoracic Society Documents, Weese Mayer 2010)
– El Gen PHOX2B se encuentra situado en el cromosoma 4
– Se encarga de codificar unas proteínas que regulan el desarrollo del Sistema Nervioso Autónomo durante la formación del embrión
– Las mutaciones en este gen producen un anormal desarrollo y por lo tanto, un mal funcionamiento del SNA.
– En el año 2003 se descubrió que los pacientes con SHCC tenían mutaciones en heterozigosis de este gen, estando sólo un cromosoma 4 afectado.
– Actualmente está disponible hacer el diagnóstico genético de las mutaciones de este gen en el laboratorio de genética.
– La gran mayoría de las mutaciones se producen de novo en el paciente, es decir, los padres no son portadores.
– En un pequeño porcentaje de los casos la mutación es transmitida desde los padres que no tienen enfermedad; esto es posible porque un progenitor sufre el fenómeno de mosaicismo: algunas de sus células tienen la mutación y otras están sanas.
– Hay muy pocos casos en el mundo de personas afectadas que hayan transmitido la enfermedad, pero este panorama puede cambiar a medida que los pacientes (la mayoría niños y adolescentes actualmente) crezcan, lleguen a adultos y tengan descendencia.
– La enfermedad se transmite con un patrón autosómico dominante, es decir, la enfermedad aparece con que sólo uno de los cromosomas del par esté afectado. Una persona enferma tiene un 50% de posibilidades de trasmitir la enfermedad a cada uno de sus hijos
Tipos de mutaciones.
Se han descrito múltiples mutaciones, que se clasifican en dos grupos:
– Mutaciones PARM . Se presentan en el 90% de los pacientes
– Mutaciones no PARM. Se presentan en el 10% de los pacientes
Mutaciones PARM.
-Se producen en la región denominada “Repetición de Polialaninas”.
-En situación normal el ADN de esta zona codifica 20 alaninas (la alanina es un aminoácido); el individuo normal tiene un genotipo 20/20.
– Las mutaciones en esta zona producen un aumento del número de alaninas codificadas (desde 24 a 33).
-Así, cuando se dice que un individuo tiene la mutación 20/27 significa que el gen PHOX2B de uno de sus cromosomas 4 es normal (es decir, codifica 20 alaninas), pero el gen PHPX2B de su otro cromosoma 4 no es normal porque codifica 27 alaninas.
-Las mutaciones más frecuentes son la 20/25, la 20/26 y la 20/27.
-Las mutaciones más largas se asocian a enfermedad más grave, y a la necesidad de soporte respiratorio durante todo el día.
Mutaciones no PARM.
– Se producen en otras regiones del gen, fuera de la zona de las polialaninas;
– Estas mutaciones producen pequeños cambios en aminoácidos, pero alteran enormemente la función de la proteína.
– Los pacientes con estas mutaciones asocian con frecuencia a enfermedad de Hirschsprung con afectación extensa del intestino y a tumores nerviosos.
Correlación genotipo/fenotipo
Se ha visto que la mayor gravedad de la enfermedad se asocia con diversas mutaciones.
– La mutaciones no PARM se asocian con más frecuencia a enfermedad más grave, necesidad de ventilación mecánica continua, enfermedad de Hirschsprung y presencia de tumores nerviosos.
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– En las mutaciones PARM se ha visto que a mayor número de polialaninas, mayor gravedad. Así, las mutaciones 20/25 y 20/26 son las más leves, generalmente los niños solo necesitan soporte respiratorio en el sueño y no suelen presentar otras alteraciones
– La necesidad de soporte respiratorio continuo es más probable en las mutaciones más altas (más en la 20/33)
– Las arritmias importantes (pausas sinusales) que necesitan marcapasos cardiaco se encuentran más en las personas con mutación 20/27 o mayor.
Por lo tanto, el estudio genético no sólo sirve para diagnosticar la enfermedad, sino para prever su extensión y estar atentos a las posibles complicaciones. Todo paciente diagnosticado por los síntomas de Síndrome de Hipoventilación central sin causa conocida, debería someterse a un estudio genético.